ابداع یک مدل رایانه‌ای برای شناسایی جهش‌های عامل سرطان

به گزارش ایسنا به نقل از ام آی تی نیوز، سلول های سرطانی می توانند هزاران جهش در دی ان ای (DNA) خود داشته باشند. با وجود این، تنها تعداد انگشت شماری از آن ها به پیشروی سرطان منجر میشوند و بقیه آن ها خنثی هستند.

تشخیص این جهش های مضر از جهش های خنثی می تواند به پژوهشگران کمک کند تا اهداف دارویی بهتری را شناسایی کنند. برای تقویت این تلاش ها، جمعی از پژوهشگران به سرپرستی دانشگاه "ام آی تی" (MIT)، یک مدل رایانه ای جدید ابداع کرده اند که می تواند کل ژنوم سلول های سرطانی را به سرعت اسکن کند و به شناسایی جهش هایی بپردازد که بیشتر از حد انتظار رخ می‌دهند و به رشد تومور منجر می شوند. این نوع پیش بینی، چالش برانگیز است زیرا برخی از نواحی ژنومی دارای فرکانس بسیار بالایی از جهش های خنثی هستند که سیگنال جهش های مضر را از بین می برد.

"مکس ول شرمن" (Maxwell Sherman)، از پژوهشگران این پروژه گفت:ما یک روش احتمالی مبتنی بر یادگیری عمیق ابداع کرده ایم که به ما امکان می دهد تا یک مدل دقیق از تعداد جهش های خنثی به دست آوریم که احتمالا در هر بخش از ژنوم وجود دارد. سپس می توانیم در سراسر ژنوم به دنبال مناطقی باشیم که در آنها تجمع غیرمنتظره ای از جهش ها وجود دارد و نشان می دهد که آن ها جهش های محرک هستند.

پژوهشگران در این پروژه، جهش های بیشتری را در ژنوم پیدا کردند که به نظر میرسد در رشد تومور بین پنج تا ۱۰ درصد از بیماران مبتلا به سرطان نقش داشته باشند. به گفته پژوهشگران، یافته های این پژوهش می توانند به پزشکان در شناسایی داروهایی کمک کنند که شانس بیشتری برای درمان موفقیت آمیز بیماران دارند. حداقل ۳۰ درصد از بیماران مبتلا به سرطان در حال حاضر هیچ جهش محرک قابل تشخیصی ندارند که بتوان از آن برای هدایت درمان استفاده کرد.

یک روش جدید

از زمانی که ژنوم انسان توالی یابی شد، پژوهشگران در حال جستجو در ژنوم هستند تا جهش هایی را بیابند که با رشد غیرقابل کنترل سلول ها یا فرار از سیستم ایمنی، به بروز سرطان (cancer) کمک می کنند. این کار، پژوهشگران را با موفقیت به اهدافی مانند "گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی" (EGFR) رسانده است که معمولا در تومورهای ریه جهش می یابد و همچنین، ژن موسوم به "BRAF" که یک محرک رایج ملانوما است. هر دوی این جهش ها را اکنون میتوان با داروهای خاصی هدف قرار داد.

اگرچه این اهداف سودمند بوده اند اما ژن های کدکننده پروتئین (Protein)، تنها حدود دو درصد از ژنوم را تشکیل می دهند. ۹۸ درصد دیگر نیز حاوی جهش هایی هستند که میتوانند در سلول های سرطانی رخ دهند ولی تشخیص این که آیا هر یک از این جهش ها به توسعه سرطان کمک می کنند یا خیر، بسیار دشوارتر بوده است.

"بانی برگر" (Bonnie Berger)، از پژوهشگران این پروژه گفت:کمبود روش های محاسباتی احساس می شود که به ما امکان می‌دهند تا این جهش های محرک را بیرون از مناطق کدکننده پروتئین جستجو کنیم. این همان کاری است که ما قصد داشتیم در این پژوهش انجام دهیم. هدف ما این بود که یک روش محاسباتی طراحی کنیم تا به ما امکان دهد نه تنها دو درصد ژنومی که پروتئین ها را کدگذاری می کنند، بلکه ۱۰۰ درصد آنها را بررسی کنیم.

پژوهشگران برای انجام دادن این کار، نوعی مدل محاسباتی معروف به "شبکه عصبی عمیق" را آموزش دادند تا ژنوم های سرطان را برای جهش هایی که بیشتر از حد انتظار رخ می‌دهند، جستجو کنند. آن ها در نخستین گام، مدل را با داده های ژنومی ۳۷ نوع مختلف سرطان آموزش دادند تا به آن امکان دهند که میزان جهش پس زمینه ای را برای هر یک از انواع سرطان تعیین کند.

شرمن گفت:یک نکته خوب در مورد مدل ما این است که آن را یک بار برای یک نوع سرطان خاص آموزش می دهیم و مدل، میزان جهش در همه جای ژنوم را به طور هم زمان برای آن نوع خاص سرطان می آموزد. سپس میتوان جهش هایی را که در یک گروه بیمار مشاهده می شوند ، در مقابل تعداد جهش هایی که باید انتظار مشاهده آن ها را داشت، قرار داد.

داده های مورد استفاده برای آموزش مدل ها، از پروژه موسوم به "PCAWG" به دست آمده اند. تجزیه و تحلیل مدل در مورد این داده ها ، نقشه ای از میزان جهش های مورد انتظار در ژنوم را به پژوهشگران ارائه داد؛ به طوری که پژوهشگران می توانستند میزان جهش مورد انتظار در هر مجموعه را با تعداد جهش مشاهده شده در هر نقطه از ژنوم مقایسه کنند.

تغییر چشم انداز

پژوهشگران با استفاده از این مدل توانستند به چشم انداز جدیدی در مورد جهش هایی برسند که به بروز سرطان منجر می شوند. در حال حاضر، هنگامی که تومورهای بیماران مبتلا به سرطان از نظر جهش های سرطان زا بررسی میشوند، یک جهش شناخته شده در حدود دو سوم مواقع ظاهر می شود. نتایج جدید بررسی پژوهشگران ام آی تی ، جهش های محرک احتمالی را برای پنج تا ۱۰ درصد دیگر از مجموعه بیماران ارائه می کنند.

یکی از انواع جهش های غیر کدگذار که پژوهشگران روی آن تمرکز کردند، جهش های موسوم به "cryptic splice mutations" هستند. بیشتر ژن ها متشکل از توالی هایی از" اگزون ها"( exons) هستند که دستورالعمل های ساخت پروتئین را کدگذاری می کنند و همچنین، "اینترون ها" (introns) که معمولا پیش از تبدیل شدن به پروتئین، از آران ای پیام رسان جدا می شوند.

پژوهشگران با استفاده از مدل خود دریافتند که به نظر میرسد بسياري از جهش های cryptic splice، ژن های سرکوبگر تومور را مختل می کنند. هنگامی که این جهش ها وجود داشته باشند، سرکوبگرهای تومور به اشتباه به هم متصل میشوند و کار نمی کنند؛ در نتیجه سلول، یکی از دفاع های خود را در برابر سرطان از دست می دهد. تعداد مکان هایی که پژوهشگران در این بررسی پیدا کردند، حدود پنج درصد از جهش های محرک موجود در ژن های سرکوبگر تومور را تشکیل می دهند.

به گفته پژوهشگران، هدف قرار دادن این جهش ها می تواند راه جدیدی برای درمان بالقوه بیماران ارائه دهد. یکی از روش های ممکن که هنوز در حال توسعه است، از رشته های کوتاه آران ای به نام "الیگونوکلئوتیدهای ضد حس" (ASOs) استفاده می کند تا یک قطعه جهش یافته از DNA را با توالی صحیح ترمیم کند.

اگر بتوان جهش را به نوعی ناپدید کرد، مشکل حل می شود. ژن های سرکوبگر تومور میتوانند به کار خود ادامه دهند و شاید با سرطان مبارزه کنند. فناوری ASO در حال توسعه است و این حوزه می تواند یک برنامه بسیار خوب برای آن باشد.

بخش دیگری که پژوهشگران تراکم بالایی از جهش های محرک غیرکدکننده را در آن پیدا کردند، در مناطق تبدیل نشده برخی از ژن های سرکوب کننده تومور وجود دارد. پیشتر مشخص شده بود که یک ژن سرکوبگر تومور موسوم به "TP۵۳" که در بسیاری از انواع سرطان معیوب است، حذف های زيادي را در این توالی ها انجام می دهد. پژوهشگران دانشگاه ام آی تی، همین الگو را در یک سرکوب کننده تومور به نام" ELF3" پیدا کردند.

همچنین، پژوهشگران از مدل خود برای بررسی این موضوع استفاده کردند که آیا جهش های رایجی که پیشتر شناخته شده بودند نیز ممکن است به بروز انواع مختلف سرطان منجر شوند یا خیر. به عنوان نمونه، پژوهشگران دریافتند BRAF که ارتباط آن با ملانوما پیشتر شناخته شده بود، به پیشروی درصد کمتری از انواع دیگر سرطان از جمله پانکراس، کبد (Liver) و معده نیز کمک می کند.

شرمن گفت: نتایج این پژوهش نشان می دهند که در واقع تداخل زیادی بین جهش های معمولی و جهش های نادر وجود دارد. این امر، فرصتی را برای هدفمندی مجدد درمان فراهم می کند. این نتایج می توانند به هدایت آزمایش های بالینی کمک کنند که ما باید راه اندازی کنیم تا این داروها را از تایید شدن در یک سرطان، تا تایید شدن در بسیاری از سرطان ها و کمک کردن به بیماران بیشتر گسترش دهیم.

این پژوهش، در مجله "Nature Biotechnology" به چاپ رسید.