ترکیب دارویی برای کوچک کردن کیست‌های کلیه تولید شد

پژوهشگران دانشگاه «ام آی تی» و «دانشگاه ییل» در پژوهش مشترکی دریافتند ترکیبی که ابتدا برای درمان سرطان ساخته شده بود، می تواند برای درمان بیماری کلیه پلی کیستیک سودمند باشد و کیست های کلیه را کوچک کند.

به گزارش ایسنا، «بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومی غالب» (ADPKD)، شایع ترین شکل بیماری کلیه پلی کیستیک است که میتواند به بزرگ شدن کلیه و در نهایت از دست رفتن عملکرد آن منجر شود. این بیماری بیش از ۱۲ میلیون نفر را در سراسر جهان تحت‌تأثیر قرار می دهد و بسیاری از بیماران با رسیدن به ۶۰ سالگی، به دیالیز یا پیوند کلیه نیاز پیدا می کنند.

به نقل از ام آی تی نیوز، اکنون پژوهشگران دانشگاه «ام آی تی » (MIT) و دانشکده پزشکی «دانشگاه ییل» (Yale University) دریافته اند ترکیبی که در ابتدا بعنوان یک درمان بالقوه سرطان ارائه شده بود، نویدبخش درمان ADPKD است. این دارو با بهره برداری از آسیب پذیری سلول های کیست کلیه در برابر استرس اکسیداتیو کار می کند. استرس اکسیداتیو، وضعیتی از عدم تعادل بین رادیکال های آزاد آسیب رسان و آنتی اکسیدان های سودمند است.

پژوهشگران در بررسی روی دو موش مبتلا به این بیماری دریافتند که این دارو به طور چشمگیری کیست های کلیه را بدون آسیب رساندن به سلول های سالم کلیه کوچک می کند.

«بوگدان فدلس» (Bogdan Fedeles) دانشمند پژوهشی و مدیر برنامه «مرکز علوم بهداشت زیست محیطی» دانشگاه ام آی تی و پژوهشگر ارشد این پروژه گفت: ما معتقدیم که این ترکیب، پتانسیل لازم را در تأثیرگذاری و ارائه دادن یک الگوی درمانی متفاوت برای این بیماری مهم دارد.

سلول ها تحت استرس

بیماری ADPKD معمولاً به کندی پیشروی می کند. این بیماری اغلب زمانی تشخیص داده می شود که بیماران در ۳۰ سالگی هستند و معمولا تا زمانی که بیماران به ۶۰ سالگی نرسند، اختلال جدی را در عملکرد کلیه پدید نمی آورد. تنها دارویی که برای درمان این بیماری مورد تایید «سازمان غذا و داروی آمریکا» (FDA) قرار دارد، «تولواپتان» (Tolvaptan) است. این دارو، رشد کیست ها را کند می کند اما عوارضی دارد که شامل تکرر ادرار و آسیب احتمالی کبد هستند.

«جان اسیگمن» (John Essigmann) استاد مهندسی زیستی و شیمی دانشگاه ام آی تی و کارکنان آزمایشگاه او در ابتدا قصد نداشتند بیماری کلیه پلی کیستیک را مطالعه کنند. این پژوهش جدید با کار کردن روی داروهای جدید سرطان آغاز شد. «رابرت کروی» (Robert Croy) دانشمند پژوهشی دانشگاه ام آی تی و از پژوهشگران این پروژه، نزدیک به ۲۵ سال پیش ترکیباتی را طراحی کرد که حاوی یک عامل آسیب رسان به DNA به نام «آنیلین موستارد» (Aniline Mustard) هستند. این عامل می تواند به بروز مرگ سلولی در سلول های سرطانی منجر شود.

در اواسط دهه ۲۰۰۰، فدلس که در آن زمان دانشجوی آزمایشگاه اسیگمن بود، همراه با اسیگمن و کروی کشف کرد که این ترکیبات علاوه بر آسیب رساندن به دی ان ای (DNA)، به واسطه تداخل یافتن با میتوکندری ها باعث ایجاد استرس اکسیداتیو می شوند.

سلول های تومور به دلیل متابولیسم غیرطبیعی خود در حال حاضر تحت استرس اکسیداتیو قرار دارند. زمانی که آن ها در معرض این ترکیبات موسوم به ترکیبات «۱۱بتا» (۱۱beta) قرار می گیرند، با ایجاد تداخل بیشتر به کشتن سلول ها کمک می کنند. در پژوهشی که در سال ۲۰۱۱ منتشر شد، فدلس گزارش داد که درمان با ترکیبات ۱۱بتا بطور قابل توجهی رشد تومورهای پروستات کاشته شده در موشها را سرکوب می کند.

فدلس با برادرش «سورین فدلس» (Sorin Fedeles) گفتگو کرد که در مورد بیماری کلیه پلی کیستیک مطالعه می کند. این گفت وگو آن ها را به سوی این نظریه سوق داد که ترکیبات موردنظر ممکن است گزینه های خوبی برای درمان کیست کلیه باشند. در آن زمان ، پژوهش در مورد ADPKD آغاز شد تا نشان دهد که سلول های کیست کلیه نیز به دلیل متابولیسم غیرطبیعی مشابه سلول های سرطانی، استرس اکسیداتیو را تجربه می کنند. بوگدان فدلس گفت: ما در مورد مکانیسمی صحبت کردیم که نشان دهد چه دارویی برای بیماری کلیه پلی کیستیک خوب است و شواهدی را داشتیم که نشان می دادند ترکیبات مورد استفاده من ممکن است واقعا بر ADPKD تأثیر بگذارند.

ترکیبات ۱۱بتا با مختل کردن توانایی میتوکندری برای تولید مولکول های ATP عمل می کند که سلول ها آنها را برای ذخیره کردن انرژی به کار می برند و همچنین، یک کوفاکتور به نام NADPH که می تواند به عنوان یک آنتی اکسیدان برای یاری دادن سلول ها در خنثی کردن رادیکال های آزاد مضر عمل کند. سلول های تومور و سلول های کیست کلیه به دلیل استرس اکسیداتیو که در معرض آن قرار می گیرند، تمایل دارند سطوح بیشتری را از رادیکال های آزاد تولید کنند. هنگامی که این سلول ها در معرض ترکیبات ۱۱بتا قرار می گیرند، استرس اکسیداتیو بیشتر آنها را تحت فشار قرار می دهد.

اسیگمن گفت: کمی استرس اکسیداتیو مشکلی ندارد اما سلول های کیست آستانه پایینی را برای تحمل آن دارند. اگرچه سلول های طبیعی از درمان جان سالم به در می برند ولی سلول های کیست به دلیل فراتر رفتن از آستانه تحمل می میرند.

کوچک کردن کیست ها

پژوهشگران با استفاده از دو مدل موش متفاوت مبتلا به ADPKD نشان دادند که «۱۱بتا - دی کلرو» (۱۱beta- dichloro) می تواند اندازه کیست های کلیه را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و عملکرد کلیه را بهبود ببخشد.

همچنین، پژوهشگران یک نسخه بی ضررشده را از ترکیب «۱۱بت ا- دی پروپیل» (۱۱beta- dipropyl) تولید کردند که هیچ گونه توانایی مستقیمی را در آسیب رساندن به DNA ندارد و می تواند برای استفاده شدن در انسان ایمن تر باشد. آنها این ترکیب را روی مدل اولیه PKD آزمایش کردند و دریافتند که به اندازه ۱۱بتا- دی کلرو موثر است.

در همه آزمایش ها، سلول های سالم کلیه تحت تأثیر درمان قرار نگرفتند. به گفته پژوهشگران، دلیل این است که سلول های سالم برخلاف سلول های بیمار که به شدت مستعد هرگونه اختلال جدید هستند، می توانند در برابر افزایش اندک استرس اکسیداتیو مقاومت کنند. این درمان علاوه بر بازگرداندن عملکرد کلیه، سایر ویژگی های بالینی ADPKD را نیز بهبود بخشید. نشانگرهای زیستی التهاب بافت و فیبروز در موش های تحت درمان، در مقایسه با موش های گروه کنترل شده کاهش یافتند.

همچنین، نتایج این آزمایش ها نشان می‌دهند که درمان با ترکیبات ۱۱بتا هر چند ماه یک بار یا حتی یک بار در سال می تواند پیشروی بیماری را بطور قابل توجهی به تاخیر بیندازد و در نتیجه، نیاز را به درمان های ضد تکثیر مداوم و سنگین مانند تولواپتان از بین ببرد.

پژوهشگران اکنون امیدوارند که آزمایش های بیشتری را روی ۱۱بتا- دی پروپیل انجام دهند و راه هایی را برای تولید آن در مقیاس بزرگتر ارائه کنند. همچنین، آن ها تصمیم دارند ترکیبات مرتبطی را کشف کنند که میتوانند گزینه های دارویی خوبی برای PKD باشند.

این پژوهش در مجله «PNAS» به چاپ رسید.