خستگی سلول‌های ایمنی بعد از چند ساعت مبارزه با سرطان!

تحقیقات جدید نشان می دهد که سلول های ایمنی که با سرطان مبارزه می کنند ظرف چند ساعت پس از برخورد اولیه با تومورها ناکارآمد می شوند.

به گزارش ایسنا به نقل از کانورسیشن، یکی از عملکردهای کلیدی سیستم ایمنی ما شناسایی و از بین بردن عوامل بیماری زا خارجی مانند باکتری ها و ویروس ها است. سلول های ایمنی مانند سلول های تی (T) این کار را با تمایز قائل شدن بین انواع مختلف پروتئین های درون سلولی انجام می‌دهند که به آن ها این امکان را می دهد که وجود عفونت یا بیماری را تشخیص دهند.

نوعی از سلول تی به نام سلول های تی کشنده (Cytotoxic T cell) میتواند پروتئینهای جهش یافته روی سلول های سرطانی را تشخیص دهد و بنابراین باید بتواند آنها را از بین ببرد. با این حال، در اکثر بیماران، سلول های سرطانی به رغم وجود سلول های تی بدون کنترل رشد می کنند.

توضیح فعلی دانشمندان در مورد این که چرا سلول های تی در از بین بردن سلول های سرطانی شکست می خورند این است که آنها «خسته» می شوند. ایده این است که سلول های تی در ابتدا هنگامی که برای اولین بار با سلول های سرطانی رو به رو میشوند به خوبی عمل می کنند، اما به تدریج پس از برخوردهای مکرر توانایی خود را برای کشتن سلول های سرطانی از دست می دهند.

ایمنی درمانی های سرطان مانند مهارکننده های وارسی ایمنی و سلول درمانی تی کایمریک گیرنده آنتی ژن (CAR T cell) با القای بهبودی طولانی مدت در برخی از بیماران مبتلا به سرطان های غیرقابل درمان ، به طور قابل توجهی نویدبخش بوده اند. با این حال، این درمان ها اغلب در القای پاسخ های طولانی مدت در اکثر بیماران شکست می خورند و فرسودگی سلول های تی مقصر اصلی است.

محققان در تحقیقات جدید منتشر شده خود، متوجه شدند که سلول های تی در عرض چند ساعت پس از مواجهه با سلول های سرطانی دچار فرسودگی می شوند.

زمان بندی فرسودگی سلول های تی

سیستم ایمنی اکثر بیماران مبتلا به سرطان زمانی که بیماری آن ها تشخیص داده می شود، ماه ها تا سال ها با سلول های سرطانی در حال رشد در تعامل بوده است. محققان می خواستند به گذشته برگردند تا بفهمند وقتی سلول های تی برای اولین بار با سلول های تومور مواجه میشوند چه اتفاقی می افتد.

برای انجام این کار، آن ها از موش هایی استفاده کردند که با مهندسی ژنتیک با افزایش سن به سرطان های کبد (Liver) مبتلا می شدند. این مشابه نحوه ی ایجاد سرطان کبد در انسانها بود. آن ها از سلول های تی کشنده قابل ردیابی استفاده کردند که بطور خاص سلول های سرطانی کبد را تشخیص می دهند. محققان می خواستند عملکرد سلول های تی را تجزیه و تحلیل کنند و بر اینکه کدام یک از ژن ها در طول زمان فعال یا خاموش می شود، نظارت کنند.

آنها همچنین از سلول های تی قابل ردیابی مشابه برای مطالعه پاسخ آنها در موش های آلوده به باکتری (Bacterium) لیستریا استفاده کردند.

محققان دریافتند که سلول های تی در این موش ها، بسیار کاربردی هستند و سلول های آلوده را از بین می برند.

با مقایسه تفاوت های بین سلول های تی ناکارآمد از تومورها و سلول های تی بسیار کارآمد در موش های آلوده، آنها توانستند به ژن هایی که پروتئین های حیاتی را کد می کنند که سلول های تی برای تنظیم عملکرد خود از آنها استفاده می کنند، دست یابند.

محققان در تحقیقات پیشین دریافته بودند که ساختار ژنتیکی سلول های تی در عرض پنج روز پس از مواجهه با سلول های سرطانی در موش تغییر قابل توجهی می کند و این باعث ناکارآمد شدن آنها می شود.

آن ها در ابتدا تصمیم گرفتند که بر نقطه ی اولیه مواجهه سلول های تی با سلول های سرطانی در موش های مبتلا به سرطان کبد تمرکز کنند، زیرا تصور می شد که تغییرات ژنتیکی کمتری وجود خواهد داشت. این به آنها این امکان را می داد که اولین و مهم ترین تنظیم کننده های اختلال عملکرد سلول تی را شناسایی کنند.

محققان چندین نشانه شگفت انگیز از اختلال عملکرد سلول های تی را در عرض شش تا ۱۲ ساعت پس از مواجهه با سلول های سرطانی، از جمله هزاران تغییر در ساختار ژنتیکی و بیان ژن، پیدا کردند.

آن ها ژن ها و مسیرهای تنظیمی مختلف را در سلول های تی که با سلول های سرطانی مواجه می شوند در مقایسه با سلول های تی که با سلول های آلوده مواجه می شوند ، تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند که ژن های مرتبط با التهاب در سلول های تی که با سلول های آلوده تعامل می کنند به شدت فعال می شوند ، اما در سلول های تی که با سلول های سرطانی تعامل دارند، فعال نمی شوند.

در مرحله بعد محققان به بررسی چگونگی تغییرات در مراحل اولیه در ساختار ژنتیکی سلول های تی در طول زمان پرداختند. آنها دریافتند که تغییرات اولیه دی ان ای با قرار گرفتن مداوم در معرض سلول های سرطانی تثبیت و تقویت می شود و به طور موثر الگوهای بیان ژن ناکارآمد را در سلول های تی «حک» می کند. این بدان معناست که وقتی سلول های تی پس از پنج روز از تومورها جدا شدند و به موش های بدون تومور منتقل شدند، همچنان ناکارآمد باقی ماندند.

پیشرفت کشته شدن سلول های تی

محققان در مقاله خود نوشتند: در مجموع، تحقیقات ما نشان می دهد که سلول های تی در تومورها لزوما سخت کار نمی کنند و خسته نمی شوند. بلکه از همان ابتدا محدود می شوند. این به این دلیل است که سیگنال های منفی که سلول های سرطانی به محیط اطراف خود ارسال می کنند، باعث اختلال در عملکرد سلول های تی شده و فقدان سیگنال های مثبت مانند التهاب منجر به شکست سلول های تی می شود.

تیم ما اکنون در حال بررسی استراتژی هایی برای تحریک مسیرهای التهابی در سلول های تی است که با سلول های سرطانی مواجه میشوند تا آن ها را بگونه ای فعال کند که گویی در حال مواجهه با عفونت هستند. امید می رود که این کار به سلول های تی کمک کند تا اهداف سرطانی خود را بطور موثرتری از بین ببرند.